Mis on NF1?

1. tüüpi neurofibromatoos (NF1) on geneetiline ehk pärilik elukestev haigus, mille esinemissagedus on hinnanguliselt 1 juhtum 3000 sündinud lapse kohta. Selle haiguse sümptomid on seotud ennekõike naha ja närvisüsteemiga.1–3


NF1 on autosoom-dominantne haigus, mida põhjustavad mutatsioonid geenis NF1. Geenimuutus võib olla pärilik või tekkida spontaanselt (de novo).2 Mutatsioonid NF1 geenis põhjustavad häireid neurofibromiini funktsioonis, vähendades selle aktiivsust.4 


Neurofibromiin on tuumori supressorvalk, mis reguleerib RAS-RAF-MEK-ERK signaalraja aktiivsust rakus. See signaalrada vastutab rakkude paljunemise eest, mistõttu neurofibromiini puudumine või vähenenud aktiivsus viib rakkude kontrollimatu paljunemiseni.4 

NF1 geeni mutatsioonid NF1 geeni mutatsioonid

Kohandatud: Yap YS jt. Oncotarget. 2014;5(15):5873–5892.2

Patsientidel esineb mitmesuguseid erineva raskusastmega sümptomeid, mis võivad aja jooksul muutuda.2,3 Tavalisteks sümptomiteks on muuhulgas nahal esinevad neurofibroomid, pleksiformsed neurofibroomid (PN), piimakohvi värvi (café-au-lait) laigud nahal, tedretähnid kaenla all või kubeme piirkonnas, skeleti deformatsioonid, nägemisnärvi või kesknärvisüsteemi düsfunktsioonid ja kognitiivsed häired.1

Enamlevinud NF1 sümptomid1,3

Enamlevinud NF1 sumptomid Enamlevinud NF1 sumptomid

1. tüüpi neurofibromatoosiga patsientidest ligikaudu 30-50%-l esineb pleksiformne neurofibroom (PN), mis saab alguse närvisüsteemi tugirakkudest.5 PN võib jääda asümptomaatiliseks või tungida ümbritsevatesse lihastesse ja luudesse, põhjustades märkimisväärset valu ja moondumisi.1


Pleksiformseid neurofibroome peetakse kaasasündinuks ja need võivad kõige kiiremini kasvada esimesel elukümnendil.5 Need esinevad tavaliselt pea- ja kaela piirkonnas, kehatüvel või jäsemetes ning võivad mõjutada närvirakke seljaaju ja distaalse närvisüsteemi vahel.4,6

Pleksiformsete neurofibroomide tavalisemad asukohad retrospektiivse uuringu kohaselt, milles hinnati 41 NF1-ga patsienti, kellel esines 57 erinevat PN-i:

NF1PN NF1PN

Kohandatud artiklist: Gross AM et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643–1651.6 

PN-ide korral on NF1-ga patsientidel suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate - maliigsete perifeerse närvitupe kasvajate (MPNST) - tekkeks.1 Kumulatiivset riski MPNST tekkeks hinnatakse 8-16% NF1-ga patsientidele nende eluea jooksul ja see transformatsioon leiab tavaliselt aset vanuses 20–35 eluaastat.1

ERK - ekstratsellulaarse signaaliga seotud kinaas; GDP - guanosiindifosfaat; GTP - guanosiintrifosfaat; MEK - mitogeen-aktiveeritud proteiini kinaas; MPNST - pahaloomuline perifeerse närvitupe kasvaja; NF1 - 1. tüüpi neurofibromatoos; PN - pleksiformne neurofibroom; RAF - proteiinikinaas, Rapidly Accelerated Fibrosarcoma; RAS - regulaatorvalk, Rat Sarcoma.


Viited: 

1. Bergqvist C et al. Neurofibromatosis 1 French national guidelines based on an extensive literature review since 1966. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):37; 2. Yap YS et al. The NF1 gene revisited – from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873–5892; 3. NHS. Neurofibromatosis type 1: Symptoms. Available at: https://www.nhs.uk/conditions/neurofibromatosis-type-1/symptoms/ Last accessed: January 2024; 4. Blakeley JO and Plotkin SR. Therapeutic advances for the tumors associated with neurofibromatosis type 1, type 2, and schwannomatosis. Neuro Oncol. 2016;18(5):624–638; 5. Anderson JL et al. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol. 2015;132:75–86; 6. Gross AM et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643–1651.

Kuidas diagnoosida neurofibromatoosi?

1. tüüpi neurofibromatoosi (NF1) diagnoosimine võib olla keeruline, kuna haiguse sümptomid ja ilmingud on väga erinevad. Patsiendid külastavad sageli erinevaid spetsialiste ja täpse diagnoosini jõudmiseks on vaja NF1 ravis kogenud arsti.1–3

 

NF1 diagnoosimine The National Institutes of Health konsensusjuhendi4 kohaselt:

 

A) Kui patsiendi vanemal ei ole NF1 diagnoositud ja tal esineb vähemalt kaks või enam allpool toodud sümptomitest:

 

B) Lapsel, kelle vanemal esineb sektsioonis A reastatud diagnostiline kriteerium, saab NF1-e diagnoosida kui tal esineb üks või enam allpool toodud sümptomitest:

Neurofibromatoosi diagnoosimine Neurofibromatoosi diagnoosimine

Kohandatud artiklist: Legius E et al. Genet Med. 2021;23(8):1506–1513.

 

*Kui esinevad ainult piimakohvi värvi (café-au-lait) laigud ja tedretähnid, on diagnoos suure tõenäosusega NF1, kuid erandjuhtudel võib inimesel olla mõni muu diagnoos, näiteks Legiuse sündroom. Vähemalt üks kahest pigmendileiust (café-au-lait laigud või tedretähnid) peaksid esinema bilateraalselt. 

†ipsilateraalse orbitaalse pleksiformse neurofibroomi korral ei loeta sfenoiddüsplaasiat eraldiseisvaks diagnoosikriteeriumiks.

NF1 haigusilmingud NF1 haigusilmingud

Kohandatud artiklitest: Miller DT et al. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660 ja Hersh J et al. Pediatrics. 2008. 121(3):633–642.3,11.


*Mõned spetsialistid soovitavad pärast NF1 diagnoosimist teha peapiirkonna MRT-uuring, et teha kindlaks, kas patsiendil esineb nägemisnärvi glioom.11


ATH - aktiivsus- ja tähelepanuhäire; MRT - magnetresonantstomograafia; NF1 - 1. tüüpi neurofibromatoos; PN - pleksiformne neurofibroom.


Viited: 

1. Boyd KP et al. Neurofibromatosis type J Am Acad Dermatol. 2009;61(1):1–16; 2. Ferner RE et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2007;44(2):81–88; 3. Miller DT et al. Health supervision for children with neurofibromatosis type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660; 4. Legius E et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506–1513; 5. Fisher MJ et al. Management of neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibromas. Neuro Oncol. 2022;24(11):1827–1844; 6. Tonsgard JH. Clinical manifestations and management of neurofibromatosis type 1. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(1):2–7; 7. Carton C et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. eClinicalMedicine. 2023;56:101818; 8. Fried I et al. Optic pathway gliomas: a review. CNS Oncol. 2013;2(2):143–159; 9. Nguyen R et al. Plexiform neurofibromas in children with neurofibromatosis type 1: Frequency and associated clinical deficits. J Pediatr. 2011;159(4):652–655.e2; 10. Bergqvist C et al. Neurofibromatosis 1 French national guidelines based on an extensive literature review since 1966. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):37; 11. Hersh J et al. Health supervision for children with neurofibromatosis. Pediatrics. 2008;121(3):633–642.

1. tüüpi neurofibromatoosiga seotud pleksiformsed neurofibroomid (NF1-PN) võivad suureneda kiirelt ja ennustamatult pediaatrilistel patsientidel1–5

National Cancer Institute (NCI) jälgis 7 aasta jooksul 41 NF1-ga patsienti ja hindas neil esinenud 57 erineva PN-i mahtu ja nendega seotud haigestumusi.3


Neist 49 (86%) PN-i puhul kasvas selle maht > 20% võrreldes algtasemega.3 Keskmine PN-i mahu muudatus võrreldes algtasemega oli 108,9% (vahemik: -2,15% kuni 790%), keskmine kasvumäär oli 15,9% (alumine kvartiil: 10,1%; ülemine kvartiil: 28,0%).3 Uuring näitas, et NF1-PN suureneb kõige kiiremini 3–5-aastastel patsientidel (kasvumäär 35,1% aastas), võrreldes 11–25-aastaste patsientidega (kasvumäär 13,1% aastas).3


Need leiud on kooskõlas varasemate Saksamaal ja USA-s läbiviidud pikaajaliste uuringutega, kus NF1-PN-i kasvukiirus oli pöördvõrdeline vanusega, kõige kiiremaks hinnati see alla 21-aastastel patsientidel.4,5

NF1-PN-i kiire kasvu tõttu varases lapseeas on õigeaegne hindamine ja sekkumine kriitilise tähtsusega3

NF1-PN võib olla peamine haigestumuse põhjus ja võib muu hulgas põhjustada:3,6

NF1PN-ide kasvu tagajarjed NF1PN-ide kasvu tagajarjed

NF1-PN-ga patsientidele tehakse sageli mitmeid operatsioone ja esineb kaasuvaid tüsistusi, mis aja jooksul süvenevad3

Enamikul NF1-ga patsientidest (n = 36/41) põhjustas PN kaasuvaid haigusnähte juba esmasel hindamisel.3 Kõigil patsientidel, kellel oli esmase hindamise ajal PN-i põhjustatud tüsistus, oli see endiselt olemas pärast ≥ 7-aastast jälgimist.3

NF1PN-ide arv NF1PN-ide arv

 

Kohandatud artiklist: Gross AM et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643–1651.3  

NF1-PN-ga patsientide analüüs ≥ 7-aastaste jälgimisperioodiga (N = 41, keskmine vanus kaasamisel: 13 aastat) näitas, et PN-ga seotud haigestumused muutusid aja jooksul sagedasemaks ning peaaegu kunagi ei lahenenud ega paranenud spontaanselt.3

 

PN-ga seotud haigestumised on peamiselt põhjustatud nende mõjust ümbritsevatele organitele ja tüsistuste raskusaste suureneb üldiselt koos kasvaja mahuga.7 Need haigestumised võivad olla eluohtlikud; Cincinnati lastehaiglas aastatel 1997–2007 ravitud 154 NF1-PN-ga patsiendi retrospektiivse analüüsi põhjal on sümptomaatilise PN-ga patsientidel suurem suremus (3,2%) kui asümptomaatilise või PN-ta patsientide hulgas.7,8

PN-i esinemine ja sellega seotud tüsistused võivad mõjutada patsientide elukvaliteeti ja hooldaja koormust

Keskmine elukvaliteedi skoor NF1-PN-ga (sümptomaatiline või mitte) laste seas võrreldes USA üldpopulatsiooniga, kasutades PROMIS ja Neuro-QoL elukvaliteedi küsimustikke (N = 140)9

NF1PN elukvaliteedi skoor NF1PN elukvaliteedi skoor

 

A: Skoorid > 50 näitavad halvemat tulemust võrreldes USA elanikkonnaga.  

Standardhälve oli normist suurem kõigis valdkondades, välja arvatud stigmatiseerimine ja psühholoogiline stress.9  

B: Skoorid < 50 näitavad halvemat toimimist võrreldes USA elanikkonnaga.  

Kõikides valdkondades, välja arvatud ülajäsemete funktsioneerimine, oli standardhälve alla normi.9  

 

Kohandatud artiklist: Lai JS et al. J Pediatr. 2019;206:190–196.

 

Tulemusi hinnati rahvastikunormidel põhineva T-skoori abil, mille puhul rahvastiku keskmine (norm) võrdus skooriga 50 ja standardhälve (SD) oli 10. Uuringu puuduseks oli see, et hinnangu andsid vanemad, kellel polnud juurdepääsu patsientide meditsiinilistele andmetele, ning arvesse ei võetud mõjuteguritena sotsiaalmajanduslikku staatust ega muid keskkonnast tulenevaid tegureid.

NF1-PN-ga patsiendid võivad kogeda negatiivset mõju oma sotsiaalsele ja emotsionaalsele heaolule

USA-s viidi läbi uuring lapsevanemate ja õpetajate seas, kus osalesid lapsed vanuses 6–18 aastat (keskmine vanus 12,4 ± 3,4 aastat; n=53). Leiti, et märkimisväärsel osal nendest lastest, kellel oli NF1-PN, esines kliiniliselt olulisi muudatusi BASC-2 skaalal, kaasa arvatud somatisatsioonihäire (42%), probleemid tähelepanuga (32%) ja depression (30%).10

NF1-PN-ga patsiendi lapsevanema/hooldaja koormus

 

NF1-PN-ga laste hooldajate koormus on samuti märkimisväärne.  

USA-s tehtud uuringus küsitleti 2-18 aastaste NF1-PN diagnoosiga laste hooldajaid (n=95), kellest vastavalt 14% ja 11% oli endal diagnoositud NF1 ja NF1-PN.11 Tulemused kirjeldasid, et 53% (n = 50/95) hooldajatest teatasid vähemalt kergest kuni keskmisest koormuse kasvust*. Lisaks esines 48%-l (n = 46/95) hooldajatest ärevust ja 35%-l (n = 33/95) oli depressioon.11  

 

Tööl käivate hooldajade (n = 56) töövõime vähenes. Keskmine kaotatud töötundide arv eelneval nädalal oli 2,4 tundi (standardhälve: 5,1) ja keskmine tööviljakuse langus oli 22,3% (standardhälve: 25,0%).11

 

Kogu valimis (n = 95) oli NF1-PN-ga patsiendi eest hoolitsemise tõttu häiritud keskmiselt 17,2% (standardhälve: 22,5%) igapäevastest muudest tegevustest peale töö.11

 

*Zarit Burden Interview meetodil12

 

BASC-2 - laste käitumise hindamise süsteem, teine väljaanne; CI - usaldusintervall; NF1 - 1. tüüpi neurofibromatoos; PedsQL - Pediatric Quality of Life Inventory küsimustik; PN - pleksiformne neurofibroom; PROMIS - Patient-Reported Outcomes Measurement Information System; Neuro-QoL - elukvaliteedi küsimustik neuroloogiliste häirete korral; QoL - elukvaliteet. 

 

Viited: 

1. Ferner RE et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet 2007;44(2):81–88; 2. Bergqvist C et al. Neurofibromatosis 1 French national guidelines based on an extensive literature review since 1966. Orphanet J Rare Dis 2020;15(1):37; 3. Gross AM et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol 2018;20(12):1643–1651; 4. Nguyen R et al. Growth dynamics of plexiform neurofibromas: a retrospective cohort study of 201 patients with neurofibromatosis 1. Orphanet J Rare Dis 2012;7(1):1–6; 5. Dombi E et al. NF1 plexiform neurofibroma growth rate by volumetric MRI: relationship to age and body weight. Neurology 2007;68(9):643–647; 6. Gross AM et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med 2020;382(15):1430–1442; 7. Fisher MJ et al. Management of neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibromas. Neuro Oncol 2022;24(11):1827–1844; 8. Prada CE et al. Pediatric plexiform neurofibromas: impact on morbidity and mortality in neurofibromatosis type 1. J Pediatr 2012;160(3):461–467; 9. Lai JS et al. Patient Reported Outcomes Measurement Information System and Quality of Life in Neurological Disorders Measurement System to Evaluate Quality of Life for Children and adolescents with neurofibromatosis type 1 associated plexiform neurofibroma. J Pediatr 2019;206:190–196; 10. Martin S et al. Social–emotional functioning of children and adolescents with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas: relationships with cognitive, disease, and environmental variables. J Pediatr Psychol 2012;37(7):713–724; 11. Yang X et al. Burden Among Caregivers of Pediatric Patients with Neurofibromatosis Type 1 (NF1) and Plexiform Neurofibroma (PN) in the United States: A Cross-Sectional Study. Neurol Ther. 2022;11(3):1221–1233; 12. Zarit, S. H., Reever, K. E., Back-Peterson, J. (1980). Relatives of the impaired elderly: correlates of feelings of burden. The Gerontologist, 20, 649-655.

EE-2861-03-26-RARE

 

MyAstraZeneca.ee lehel pakutav teave ravimite kohta on mõeldud ainult tervishoiutöötajatele.